大纲要求

第一章

一、掌握药理学的性质与任务：药物的概念和含义，药物代谢动力学及药物效应动力学的研究内容及其意义。

二、了解新药的概念以及基础药理学和临床药理学在新药开发和评价中的地位和作用，新药研究的大体步骤和所要解决的主要内容。药理学的发展史及国内外药理学的新进展。

第二章

一、掌握药物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念、特点、影响因素及其临床意义；首关消除、肝药酶、肝肠循环的概念、特点及临床意义；生物利用度、药物消除动力学、消除半衰期、稳态血药浓度的概念及临床意义

二、熟悉影响药物跨膜转运简单扩散方式的因素，药物清除率、表观分布容积等参数及概念，。

三、了解药物剂量的设计和优化、负荷量、维持量的概念与意义。

第三章

一、掌握药物不良反应的概念和类型；效能、效价强度、治疗指数的概念和意义；受体激动药、拮抗药的概念和意义。

二、熟悉药物的基本表现、作用的选择性；药物量效关系的理论与实际意义；受体的调节。

三、了解受体理论，亲和力参数 pD2和拮抗参数 pA2的概念；受体类型、第二信使在受体—效应之间的作用。

绪论

药理学的性质和任务

性质：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，既研究药物对机体的作用及作用机制（药物效应动力学）；也研究药物在机体的影响下发生的变化及其规律（药物代谢动力学）
任务：
1. 阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效以及降低不良反应提供理论依据
2. 研究开发新药，发现药物新用途
3. 为其他生命科学研究提供重要的科学依据和研究方法

药物的概念和含义

指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病的物质

药物代谢动力学

药物通过细胞膜的方式

药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）、简单扩散（脂溶性扩散）、载体转运（包括主动转运和易化扩散）

绝大多数药物通过简单扩散的方式通过生物膜。

影响药物通透细胞膜的因素

药物的解离度和体液的酸碱度

分子型（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型极性高，不易通过细胞膜

药物解离程度取决于体液 pH 和药物解离常数 $(K_{a})$ 。解离常数的负对数值为 $(pK_{a})$ ，表示药物的解离度，是指药物解离 50%时所在体液的 pH。各药都有固定的 $(pK_{a})$ ，依据 Handerson-Hasselbalch公式计算而得

$\frac{[离子型]}{[非离子型]} = \frac{[A^-]}{[HA]}=10^{pH-pK_a}$

弱酸性药物

$\frac{[非离子型]}{[离子型]} = \frac{[BH^+]}{[B]}=10^{pK_a-pH}$

弱碱性药物

上述公式提示，改变体液的 pH 可明显影响弱酸或弱碱性药物的解离程度

药物浓度差以及细胞膜的通透性、吗面积和厚度
血流量
细胞膜转运蛋白的量和功能

药物的体内过程

吸收

药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收

口服给药
口服是最常用的给药途径。大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。小肠是药物口服时主要的吸收部位

影响胃肠道对药物吸收的因素包括：服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道 pH、药物颗粒大小、药物与胃肠道内容物的理化性相互作用

首过消除：首过消除是指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象，也称首过代谢或首过效应

注射给药
包括静脉注射 iv（直接进入全身血液循环，不存在吸收过程）、肌内注射 im、皮下注射 sc
呼吸道吸入给药
局部用药
如直肠给药，可一定程度避免首过消除
舌下给药
可以很大程度避免首过消除

分布

是指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程，通常药物在体内的分布速度很快，可迅速在血液和各组织之间达到动态平衡、

影响因素

组织器官的血流量
血浆蛋白的结合率
组织细胞结合
体液的 pH 和药物的解离度
体内屏障
1. 血脑屏障
2. 胎盘屏障
3. 血眼屏障

代谢

是指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化

药物代谢意义
肝脏是最主要的药物代谢器官。此外，胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用

大部分药物被灭活，药理作用降低或完全消失，但也有少数药物被活化而产生药理作用和毒性

药物代谢时相
药物代谢通常涉及Ⅰ相和Ⅱ相。Ⅰ相反应通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团；Ⅱ相反应是结合
药物代谢酶
存在于肝脏内的药物代谢酶称为肝药酶
包括细胞色素 $P_{450}$ 单加氧酶系等一系列酶
影响药物代谢的因素
- 遗传因素
- 药物代谢酶的诱导与抑制
  能使药物代谢酶活性降低、药物代谢减慢的药物叫做酶抑制剂
  能使药物代谢酶活性增强、药物代谢加快的药物叫做酶诱导剂

自身诱导效应：有些药物本身就是其所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶活性增高，药物自身代谢也加快，这种药物包括苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠、保泰松、利福平等。自身诱导作用是药物产生耐受性的重要原因

有些药物有抑制作用：“红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉”

排泄

排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分

肾脏排泄
肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用的过程
- 肾小球滤过
- 肾小球分泌
- 肾小管重吸收
消化道排泄
肠肝循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。肠肝循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间
其他途径
许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄

药物消除动力学

绝大多数药物的药理作用强弱与其血药浓度平行，血药浓度随时间的推移而变化

药物消除动力学类型

一级消除动力学和零级动力学的药-时曲线

一级消除动力学

一级消除动力学是体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。其药-时曲线在常规坐标图上作图时呈曲线，其方程式以对数表示为

$\lg{C_t}=\frac{-K_e}{2.303}t+\lg{C_0}$

大多数药物在体内按一级动力学消除

零级消除动力学

零级消除动力学时药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致，计算公式为

$C_t=-K_{0}t+C_0$

药物代谢动力学重要参数

生物利用度

生物利用度是指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度。吸收进入血液循环药物的相对量以AUC表示

$F=\frac{A}{D}\times{100\%}$

A为体内药物总量，D为用药剂量

生物利用度又可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度

表观分布容积

表观分布容积是指血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积

$V_{d}=\frac{A}{C_0}$

$V_d$ 并不是一个生理的容积空间，只是假定当药物在体内按血浆药物浓度均匀分布时所需容积。根据 $V_d$ 的大小可以推测药物在体内的分布情况

消除半衰期

药物消除半衰期是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度

按一级动力学消除时药物的 $t_{1/2}$ 计算，可得 $t_{1/2}$ = $\frac{0.693}{K_e}$ 。提示，按一级动力学消除的药物， $t_{1/2}$ 为一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅取决于 $K_e$

按一级动力学消除的药物，约经 5 个 $t_{1/2}$ ，药物可从体内基本消除。反之，若按固定剂量、固定间隔给药，或恒速静脉滴注，经 4-5 个 $t_{1/2}$ 基本达到稳态血药浓度

药物效应动力学

药物的基本作用

药物作用是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应是药物作用的结果, 是机体反应的表现

药物的作用还有其选择性，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能, 前者选择性低，后者选择性高

治疗效果
1. 对因治疗
  用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗
2. 对症治疗
  用药目的在于改善症状，称为对症治疗

不良反应

凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应

副反应
由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应
毒性反应
毒性反应是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重
后遗反应
是指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应
变态反应
是一类免疫反应，也称过敏反应
停药反应
是指突然停药后原有疾病加剧
特异质反应
少数特异质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同

药物剂量与效应关系

药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系，简称量-效关系

从量反应的量-效曲线可以看出下列几个特定位点

最小有效剂量
又称最小有效浓度，即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度
最大效应（ $E_{max}$ ）
随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能

半最大效应浓度是指能引起 50%最大效应的药物浓度

效价强度是指能引起等效反应 (一般采用 50% 效应量) 的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大

如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体将实验动物按用药剂量分组,以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线（图 3-3）

可以看出的特定位点为半数有效量 ( $ED_{50}$ ) ，即能引起 50% 的实验动物出现阳性反应时的药物剂量; 如效应为死亡，则称为半数致死量 ( $LD_{50}$ ) ，常将药物的 $LD_{50}$ / $ED_{50}$ 的比值称为治疗指数（TI），用于表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全

又因为有效剂量与其致死剂量之间可有重叠，也可用 1 % 致死量 ( $LD_1$ ) 与 99% 有效量 ( $ED_{99}$ ) 的比值或 5% 致死量 ( $LD_5$ ) 与 95% 有效量 ( $ED_{95}$ )之间的距离来衡量药物的安全性。

药物与受体

受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质 , 首先与之结合，并通过中介的信息放大系统, 触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使

作用于受体的药物分类

激动药
为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应
拮抗药
能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药或内源性配体的效应
根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药

受体的调节

受体脱敏是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降, 而对其他类型受体激动药的反应性不变，则称之为激动药特异性脱敏；若组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感，则称为激动药非特异性脱敏
受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象, 可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成